โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชสระแก้ว เดิมเป็นเพียงสถานีอนามัยชั้น 2 ประกอบด้วย อาคารที่   ทำการ 1 หลัง บ้านพักเจ้าหน้าที่ชั้นจัตวา 1 หลัง  บนพื้นที่ราชพัสดุประมาณ 14 ไร่ ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. 2516 ได้รับการยกฐานะเป็นศูนย์การแพทย์และอนามัยชนบทตามลำดับ โดยมีนายแพทย์ประจำการ 1 นาย และได้มีการต่อเติมอาคารสถานีอนามัยเดิมออกไปทั้งสองข้าง เพื่อก่อสร้างเรือนพักคนไข้ขึ้น 2 หลัง คือ เรือนกิมเส่งอุทิศ และเรือนสามมิตรอุทิศ โดยได้รับการสนับสนุนบริจาคทุนทรัพย์จากข้าราชการ พ่อค้า และประชาชนในจังหวัดสระแก้ว (อำเภอสระแก้วเดิม)และในอีกสองปีต่อมาได้รับงบประมาณก่อสร้างตึกผู้ป่วยนอก  1 หลัง บ้านพักแพทย์โท 1 หลัง บ้านพักข้าราชการชั้นตรี 2 หลัง และบ้านพักข้าราชการชั้นจัตวาอีก 2 หลัง

    ในปี พ.ศ. 2519 สถานีอนามัยได้รับการยกฐานะเป็นโรงพยาบาลอำเภอ ตามนโยบายของรัฐบาลซึ่งมี พล.ต.มรว.คึกฤทธิ์ ปราโมช เป็นนายกรัฐมนตรี ที่จะให้มีโรงพยาบาลอำเภอครบทุกอำเภอ จึงได้มีพิธีเปิดป้าย โรงพยาบาลอำเภอเมืองสระแก้ว เมื่อวันที่ 2 กรกฎาคม 2519 โดย พล.อ.อ.ทวี จุลละทรัพย์ รัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุขในขณะนั้น โดยในวันนั้นได้มีประชาชนร่วมบริจาคเงินกว่าหนึ่งแสนบาท เพื่อทำการก่อสร้างอาคารพักคนไข้ใน ขนาด 20 เตียง 1 หลัง และยังได้รับงบประมาณก่อสร้างบ้านพักข้าราชการชั้นจัตวาเพิ่มขึ้นอีก 4 หลังในปีนี้ด้วย

    ในปี พ.ศ. 2520 รัฐบาลซึ่งมี ฯพณฯ  ธานินทร์ กรัยวิเชียร เป็นนายกรัฐมนตรี ได้มีดำริที่จะสร้างโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ซึ่งเป็นโรงพยาบาลอำเภอขนาด 30 เตียง ในอำเภอท้องถิ่นทุรกันดาร  จำนวน 20 แห่งทั่วทุกภาคของประเทศ เพื่อน้อมเกล้าน้อมกระหม่อมถวายเป็นของขวัญ แด่สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามมกุฎราชกุมาร ด้วยเงินทรัพย์สินสิ่งของซึ่งได้รับบริจาคจากประชาชนทั่วประเทศ ทำให้โรงพยาบาลอำเภอเมืองสระแก้ว ได้รับคัดเลือกเป็นโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชแห่งแรก โดยมีพิธีวางศิลาฤกษ์ โดยสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามมกุฎราชกุมาร ในวันที่ 18 กรกฎาคม 2520

    ในปี พ.ศ. 2521 สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯสยามมกุฎราชกุมาร ทรงเสด็จพระราชดำเนิน เพื่อเปิดโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชสระแก้ว ในวันที่ 21 กันยายน 2521 ต่อมาได้รับการยกฐานะเป็นโรงพยาบาลชุมชน  โดยมีขนาด 30 เตียง ขยายเป็น 60 เตียง ในปี 2523 และขยายเป็น 90  เตียงในปี  2527

    ในปี 2530 สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามมกุฎราชกุมาร เสด็จโดยเฮลิคอปเตอร์ เพื่อทอดพระ เนตรการดำเนินงานของโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชสระแก้ว ในวันที่ 9 กรกฎาคม 2530

    ในปี 2536 พระราชบัญญัติจัดตั้งจังหวัดสระแก้ว ประกาศในราชกิจจานุเบกษา เล่มที่ 110 ตอนที่ 125 วันที่ 2 กันยายน 2536 มีผลบังคับใช้เมื่อพ้นกำหนดเก้าสิบวันนับแต่ประกาศ ทำให้อำเภอสระแก้ว จังหวัดปราจีนบุรี ได้รับการยกฐานะเป็นอำเภอเมืองสระแก้ว จังหวัดสระแก้ว  และมีผลทำให้โรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชสระแก้ว เป็นโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชแห่งแรกที่ยกฐานะเป็นโรงพยาบาลระดับจังหวัด หรือโรงพยาบาลทั่วไป

    การจัดหาสถานที่ก่อสร้าง เนื่องจากสถานที่โรงพยาบาลอำเภอสระแก้วเดิม คับแคบ ไม่เหมาะสม อำเภอสระแก้วจึงจัดหาสถานที่แห่งใหม่ ติดถนนสุวรรณศร ในเขตสุขาภิบาลสระแก้ว  ห่างจากโรงพยาบาลเดิมประมาณ  600 เมตร พื้นที่ 40 - 1 - 58.6 ไร่ ประกอบด้วย
        1) ที่ราชพัสดุ 36 - 1 - 79 ไร่
        2) ที่ธรณีสงฆ์ (วัดสระแก้ว) 3 - 0 - 65 ไร่
        3) ที่บริจาค (นายกรด กอบกู้ก่อนแก่) 0 - 3 - 14.6  ไร่
    การเตรียมสถานที่ก่อสร้าง  นายอมร อนันตชัย นายอำเภอสระแก้ว ได้เชิญชวนพ่อค้าประชาชนและข้าราชการในอำเภอสระแก้ว ร่วมกันบริจาคเงินและร่วมแรงร่วมใจกัน ดำเนินการถมที่ดิน พร้อมทั้งขุดลอก    บ่อน้ำเดิม เพื่อเตรียมสถานที่ก่อสร้าง เป็นมูลค่า 826,188 บาทพิธีวางศิลาฤกษ์ 18 กรกฎาคม พ.ศ. 2520 สมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามมกุฎราชกุมาร ได้เสด็จมาทรงทำพิธีวางศิลาฤกษ์เป็นแห่งแรก และในวันนี้ประชาชนในจังหวัดปราจีนบุรี ได้ร่วมทูลเกล้าฯ ถวายเงินสมทบทุน “มูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช” จำนวน 447,829.75 บาท การก่อสร้าง ห้างหุ้นส่วนนิติบุคคลไทยวิษณุการโยธา เป็นผู้รับจ้างก่อสร้าง ในวงเงิน  8,010,000 บาท มีสัญญาก่อสร้าง 1 ปี เริ่มก่อสร้าง 23 พฤษภาคม พ.ศ.2520 ก่อสร้างเสร็จ 22 พฤษภาคม พ.ศ. 2521 นับเป็นแห่งแรกที่ก่อสร้างเสร็จ

    ปัจจุบันโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชสระแก้ว มี 388 เตียง คนไข้นอกมารับบริการเฉลี่ย 1,000 คนต่อวัน คนไข้ในเฉลี่ยวันละ 370 คน มีการพัฒนาให้คนไข้เข้าถึงบริการและช่วยผู้ยากไร้ทุกคน  และมีศักยภาพในการบริการที่สนองต่อพระราโชบายสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชฯ สยามมกุฎราชกุมาร องค์นายกกิตติมศักด์มูลนิธิฯ 

    มีการพัฒนาระบบบริการอย่างต่อเนื่อง และได้ปรับระบบบริหารจัดการ   การให้บริการประชาชนที่อยู่ตามแนวชายแดน ทั้งชาวไทยและต่างชาติ โดยเพิ่มการให้บริการเชิงรุก จัดตั้งศูนย์ตรวจสุขภาพและบริการชาวต่างชาติ เป็นบริการพิเศษแบบ One Stop Service แก่ข้าราชการ ผู้ประกันตน ชาวต่างชาติ และประชาชน ที่ต้องการตรวจสุขภาพประจำปี ให้ได้รับความสะดวก รวดเร็ว

    อีกทั้งยังมีการจัดบริการแบบ One Stop Service   ที่คลินิกโรคเรื้อรัง ได้แก่ คลินิกโรคไตชะลอไตเสื่อม คลินิกโรคถุงลมโป่งพอง/หอบหืด คลินิกเบาหวาน/ความดันโลหิตสูง คลินิกไร้พุงลดโรค รวมทั้งห้องอุบัติเหตุฉุกเฉิน อีกทั้งยังเป็นโรงพยาบาลอาหารปลอดภัย ใช้วัตถุดิบเกษตรอินทรีย์ประกอบอาหารให้ผู้ป่วย จัดพื้นที่โรงพยาบาลให้เกษตรกรจำหน่ายผลผลิตเกษตรอินทรีย์ ขณะนี้อยู่ระหว่างการพัฒนาให้เป็นโรงพยาบาลลดโลกร้อน โดยลดการใช้กระดาษ นำระบบเทคโนโลยีสารสนเทศในการบันทึกข้อมูลผู้ป่วยของแพทย์และแผนกเวชระเบียน และเลิกใช้ถุงพลาสติกใส่ยาผู้ป่วย